甲状腺癌是最常见的内分泌系统肿瘤和头颈部肿瘤,因其在世界范围内发病率逐年增高而日益引人关注。 研究发现,由于近年来超声影像学及细针穿刺活检技术的进步,使低危甲状腺癌患者检出率明显增高,这可能是导致甲状腺癌尤其是甲状腺乳头状癌发病率增高的最主要原因 。

  DTC术后复发危险分层

  分化型甲状腺癌(DTC)起源于甲状腺滤泡细胞,主要包括甲状腺乳头状癌及滤泡癌,占甲状腺癌的90%以上。

  针对DTC的术后治疗,旨在降低其复发风险。目前主要依据国际抗癌联盟(UICC,2002版)、美国癌症联合会(AJCC,第7版)对术后DTC进行复发风险分层,依据年龄、肿瘤直径及切缘情况、甲状腺腺外侵犯、淋巴结及远处转移情况及病理类型等将其分为低危及高危患者。

  高危组患者通常具有以下特征:①年龄<15岁或>45岁;②肿瘤直径>4 cm;③甲状腺腺外侵犯; ④甲状腺放射暴露史;⑤侵袭性病理亚型如:高细胞、岛状、实性型等;⑥切缘阳性;⑦颈部淋巴结广泛转移;远处转移。

  无上述特征者则为低危组。

  DTC术后治疗

  绝大多数DTC分化好、侵袭性低、生长缓慢、通常预后良好。因此,其治疗策略主要包括手术、术后选择性放射性碘-131(RAI)治疗、甲状腺激素抑制治疗。

  大量循证医学证据显示,术后选择性RAI治疗有助于降低高危DTC患者肿瘤相关死亡及复发风险,有助于其术后再分期及随访。但是,对于低危DTC患者是否行RAI治疗及治疗剂量极富争议。国际上较公认的美国甲状腺学会(ATA)有关《甲状腺结节及分化型甲状腺癌诊治指南》中也未能对其做出明确支持或反对推荐;欧洲的甲状腺癌治疗指南则倾向术后RAI治疗;我国医生对该患者群是否行RAI治疗及治疗剂量也分歧较大。

  尽管存在诸多不确定性,国际上对低危DTC患者的RAI治疗应用仍明显增加,其治疗目的主要是去除残余甲状腺组织(“清甲”),提高甲状腺球蛋白(Tg)和碘-131诊断性显像在随访监测中的特异性、灵敏度和准确性。针对这部分患者的RAI治疗剂量、疗效及其对预后的影响一直是悬而未决的关注焦点。

  国际研究新进展

  研究结果简述

  最近,《新英格兰医学杂志》发表了两篇比较高低剂量RAI对低危DTC患者的多中心随机临床研究。

  施伦贝格尔(Schlumberger)等对法国24家核医学治疗中心的631例DTC患者研究发现,30 mCi(1.1 GBq)与100 mCi(3.7 GBq)同样可以使Tg降至极低水平,“清甲”效果也无显著性差异。

  马利克(Mallick)等对来自29家英国核医学治疗中心的、临床分期为T1~T3、伴或不伴颈部淋巴结转移的421例DTC患者进行的一项多中心临床试验显示,低剂量(30 mCi)组患者的“清甲”率为85%,与高剂量(100 mCi)组(88.1%)“清甲”效果相比,无显著差异。

  两组研究均显示,撤用甲状腺激素与应用人重组促甲状腺激素(rhTSH)辅助RAI治疗,疗效无显著性差异。

  这两项研究为我们提供了低剂量RAI对低危DTC患者治疗有效性的Ⅰ级循证医学证据,并因此改变了这些患者的术后治疗策略,即可采用最小RAI治疗剂量达到最佳的预防治疗效果,通过治疗后显像对病情进行再评估,提高Tg监测的灵敏度和特异性,达到优化低危DTC患者治疗随访目的。

  低剂量RAI治疗优势

  与高剂量RAI治疗相比,低剂量RAI治疗具有明显的优势:

  ⒈ 由于低危DTC患者主要为育龄期妇女及青少年,低剂量RAI治疗将降低这些生存期长、有生育要求的患者因RAI治疗产生的近期不良反应,降低其性腺等紧要器官的受照射剂量,同时也降低了高剂量RAI治疗所致远期副反应,尤其是RAI继发肿瘤的发生率。

  ⒉ 低剂量RAI治疗避免了患者因辐射防护等要求的住院治疗或减少了住院天数,降低了患者的总体治疗花费,减少了患者及其家庭的经济负担。

  ⒊ 从放射防护等卫生经济角度,低剂量RAI治疗也降低了国家卫生防护部门及医院相关的放射卫生防护及放射性废物处理开支。对于我国这样人口众多、甲状腺癌发病基数庞大的国家,低剂量RAI治疗尤有其重要的临床意义。

  rhTSH的应用价值

  这两篇文章的结果也明确了rhTSH在辅助低剂量RAI用于低危DTC患者治疗中的临床价值。1998年,rhTSH在国外开始临床应用,起初其临床适应证为辅助DTC患者的随访检查和监测,随后扩展到辅助性RAI"清甲"治疗。但遗憾的是,目前rhTSH尚未在我国应用,国内DTC治疗前准备仍沿用停用甲状腺激素2~4周的撤药方式,以促进内源性促甲状腺激素(TSH)升高,进而刺激残余甲状腺组织及DTC转移灶摄碘,达到辅助治疗目的。

  停甲状腺激素过程不但费时,而且对DTC患者的健康状况及生活质量 也有很大的负面影响。在停药的后期阶段,许多患者,尤其年长或伴随高血压、冠心病、糖尿病、慢性胃肠道疾病等基础疾病者,常无法耐受停用甲状腺激素所出现的明显甲低症状和体征,或因甲低引起血脂升高、心肌供血变化等加重其伴随疾病。同时,甲低状态亦易引发感染性疾病、导致女性患者的月经紊乱等。这些均可能成为RAI围治疗期的安全隐患。此外,在撤药促使TSH缓慢上升过程中,TSH对DTC潜在转移灶较长时间的刺激作用进而引起可能的病情进展,也是人们关注的焦点。

  rhTSH是适合临床需求的一种快速升高TSH的方法。研究显示,应用rhTSH不仅达到了与撤药同样的监测作用及治疗疗效,还避免了因甲低造成的一过性肾小球滤过功能下降所致体内非靶部位放射性碘清除缓慢 ,使患者所受额外辐射剂量也明显减少。因此,在国内应用rhTSH有其临床意义和应用前景。
  低危DTC人群最佳治疗策略的制定仍存在争议并有待进一步完善,如何进一步确定与侵袭性相关的分子生物学(BRAFV600E、RET等)特征,进行更为细致的风险分层;如何确定分子病理学特征与DTC复发及死亡风险之间的关系;如何从手术、RAI及甲状腺激素抑制治疗等方面进行个体化治疗以有效地降低其复发几率、尽可能减少治疗相关副反应;如何设计更合理的多中心临床试验来观察RAI对其治疗的远期疗效、生育安全及继发肿瘤等等问题,仍将是今后重要的临床课题。希望有更多来自我国的学者致力于该方面研究,以期为甲状腺癌的个体化治疗提供客观依据。

作者:北京协和医院核医学科 林岩松
来源:中国医学论坛报